Ajax

De Ligt menyertai akademi belia Ajax semasa beliau berusia sembilan tahun. Sebelum ini, beliau beraksi untuk kelab tempatan yang terletak di Abcoude, tidak jauh dari Amsterdam. Pada mulanya, jurulatih akademi merasakan bahawa De Ligt terlalu perlahan dan tidak terlalu tajam permainannya namun beliau telah diberi peluang untuk mengembangkan bakatnya di akademi dan membuktikan kualiti permainannya.

2016–17

Beliau melakukan penampilan sulungnya untuk pasukan Jong Ajax pada 8 Ogos 2016 dalam perlawanan Eerste Divisie menentang FC Emmen. Pada musim tersebut, De Ligt telah beraksi dalam 17 perlawanan untuk Jong Ajax.

Pada 21 September, De Ligt melakukan penampilannya yang pertama untuk skuad senior Ajax dalam perlawanan piala domestik menentang Willem II. Beliau menjaringkan gol selepas 25 minit sekali gus menjadikannya penjaring gol kedua termuda selepas Clarence Seedorf. Pada 24 Oktober, Ajax telah mengumumkan menerusi laman Twitternya bahawa De Ligt telah dimasukkan ke dalam skuad senior.

De Ligt seterusnya beraksi dalam 11 perlawanan liga dan sembilan perlawanan Liga Europa. Pada 24 Mei, beliau menjadi pemain paling muda (17 tahun dan 285 hari) untuk beraksi dalam pentas akhir kejohanan Eropah apabila beliau dimasukkan ke dalam kesebelasan utama untuk menghadapi Manchester United pada aksi final.

2017–19

Selepas Davinson Sánchez berpindah ke Tottenham Hotspur pada Ogos 2017, De Ligt menjadi tonggak utama Ajax. Beliau telah dinamakan sebagai kapten Ajax termuda pada Mac 2018 selepas kapten pasukan, Joel Veltman mengalami kecederaan.

De Ligt beraksi dalam 37 perlawanan untuk semua kejohanan dan menjaringkan tiga gol. Beliau beraksi dalam 31 perlawanan liga dengan menjadi pemain utama yang beraksi sehingga 90 minit permainan. Melihat kepada corak permainannya di Ajax, De Ligt telah dikaitkan dengan beberapa kelab terkemuka Eropah.

Pada 17 Disember 2018, De Ligt telah meraih anugerah Golden Boy sekali gus menjadikannya pemain pertahanan pertama merangkul anugerah tersebut. Pada 13 Februari 2019, De Ligt menjadi kapten termuda dalam perlawanan Liga Juara-Juara ketika berusia 19 tahun dan 186 hari menentang Real Madrid. Pada 27 Febaruari 2019, beliau telah beraksi dalam perlawanan ke-100nya untuk Ajax ketika mereka menang 3-0 ke atas Feyenoord dalam saingan Piala Belanda. Beliau merupakan pemain Ajax termuda untuk mencapai pencapaian tersebut.

Pada 16 April 2019, De Ligt menjaringkan gol kemenangan dalam perlawanan suku akhir Liga Juara-Juara menentang Juventus sekali gus membantu Ajax untuk melangkah ke peringkat separuh akhir buat pertama kali sejak edisi 1996-97. Jaringan beliau turut mencipta rekod pemain Belanda termuda menjaringkan gol dalam peringkat kalah mati sejak Nordin Wooter pada 1996 dan pemain pertahanan kedua termuda yang menjaringkan gol selepas Joël Matip.

Juventus

Pada 18 Julai 2019, De Ligt berpindah ke juara Serie A, Juventus dengan menandatangani kontrak lima tahun di bawah perpindahan yang menelan kos sebanyak €75 juta. Jumlah kos tersebut dibayar dalam masa setiap tahun disertakan dengan bayaran tambahan €10.5 juta.